Tüp Bebek Tedavisinde Vitaminlerin Rolü

Günümüzde infertilite tedavileri, tıbbi teknolojideki ilerlemeler sayesinde önemli bir dönüşüm yaşamaktadır. Özellikle in vitro fertilizasyon (IVF) gibi yardımcı üreme teknikleri, çocuk sahibi olmak isteyen birçok çift için umut verici bir seçenek sunmaktadır. Ancak bu süreçte başarıyı etkileyen pek çok biyolojik ve çevresel faktör bulunmaktadır. Son yıllarda, bu faktörler arasında vitaminlerin ve mikro besinlerin rolü giderek daha fazla önem kazanmıştır. Vitamin takviyelerinin, oosit kalitesi, embriyo gelişimi ve implantasyon süreci üzerindeki potansiyel etkileri, klinik ve deneysel çalışmalarla detaylı şekilde incelenmektedir. Bu yazı, IVF tedavilerinde kullanılan başlıca vitaminlerin biyolojik işlevlerini, klinik bulgularını ve gelecekteki araştırma alanlarını kapsamlı bir şekilde ele almaktadır.

1. Tüp Bebek Tedavisi ve Vitaminler

Tüp bebek (IVF), genellikle tıkalı veya hasar görmüş fallop tüpleri, endometriozis ya da nedeni belirlenemeyen kısırlık gibi durumlarda kadınlara önerilen bir yardımcı üreme yöntemidir. Aynı zamanda erkeklerde sperm sayısının düşük olması veya erektil disfonksiyon gibi durumlar söz konusu olduğunda da tercih edilebilir.

2. Vitaminleri Anlamak

Vitaminler, doğurganlık ve üreme süreçlerinde önemli rol oynayan organik bileşenlerdir. Diyetin yalnızca küçük bir bölümünü oluşturmalarına rağmen, tüm biyolojik süreçler için elzemdirler ve çok az miktarda alınmaları yeterlidir. Enerji ya da kalori sağlamasalar da, enerji üretimi ve biyosentez süreçlerinde koenzim olarak görev alarak çok sayıda biyokimyasal reaksiyonun gerçekleşmesini sağlarlar. Vitaminler, çoğu fizyopatolojik sürecin düzenlenmesinde ve iç dengenin (homeostaz) korunmasında kritik rol oynar. Bununla birlikte, organizmalar genellikle bu maddeleri yeterli düzeyde sentezleyemez; bu nedenle dışarıdan, yani besinlerle alınmaları gereklidir. En küçük bir vitamin eksikliği bile ciddi biyolojik bozulmalara yol açabilir.
Vitamin eksiklikleri, homeostazın bozulmasına ve etkilenen biyokimyasal yollar doğrultusunda farklı klinik semptomların ortaya çıkmasına neden olabilir. Bu semptomların görülme süresi; kişinin beslenme durumu, metabolik ihtiyaçları ve vücut dokularındaki vitamin depolarının seviyesine bağlı olarak değişkenlik gösterir. Bazı vitaminler vücutta depolanabilir, bu durumda eksiklik belirtileri haftalar içinde gelişir. Ancak diğer vitaminler sürekli idrarla atılır veya enerji üretiminde hızla tüketilir; dolayısıyla bu tür vitaminlerin eksikliği, alımın durmasından kısa süre sonra belirti verir.
Vitaminler çözünürlüklerine göre iki ana gruba ayrılır:

1. Yağda çözünen vitaminler (A, D, E ve K), genellikle yağ ve yağlı besinlerde bulunur. Bu vitaminler vücutta depolanabilir ve günlük alım miktarları daha düşük tutulabilir.
2. Suda çözünen vitaminler (B-kompleks, C ve U vitamini), peynir, sebze, meyve ve balık gibi gıdalarda yer alır. Bu grup vitaminler vücut tarafından depolanamadığı için düzenli olarak günlük alınmaları gerekir.

Lipofilik (yağda çözünen) vitaminler düşük miktarlarda yeterliyken, hidrofilik (suda çözünen) vitaminler vücuttan hızla atıldıklarından sürekli takviye gerektirir.

2.1. Vitaminlerin Tanımı

Vitaminler, canlı organizmaların yalnızca çok küçük miktarlarda ihtiyaç duyduğu organik bileşiklerdir. Mineraller ise vücudun sağlıklı şekilde çalışabilmesi için gerekli olan inorganik bileşiklerdir. Bu iki grup birlikte çalışarak metabolik süreçleri düzenler, antioksidan savunma mekanizmalarını destekler, oksidatif strese bağlı hücresel hasara karşı koruma sağlar ve hücrelerin kansere dönüşebilecek anormal değişimlerini engellemeye yardımcı olurlar. Özellikle antioksidanlar, aşırı miktarda oluşan reaktif oksijen türlerinin oosit olgunlaşması, döllenme, embriyo taşınması ve implantasyon gibi üreme süreçlerini olumsuz etkileyebileceği durumlarda koruyucu rol üstlenirler.
Vitaminler, çözünürlük özelliklerine göre iki ana gruba ayrılır:

• Yağda çözünen vitaminler (A, D, E ve K): Bu vitaminler memeliler tarafından sentezlenemez ve besinler yoluyla alınmaları gerekir.
• Suda çözünen vitaminler (B grubu ve C vitamini): Bazı durumlarda rumen veya bağırsak mikroorganizmaları tarafından sentezlenebilirler, fakat bu sentez genellikle yetersiz olduğundan, diyette yer alan besinlerle desteklenmeleri önemlidir.

Bazı suda çözünen vitaminler, özellikle geviş getiren hayvanlarda yetersiz kaldığında üreme başarısızlığına yol açabilir. Geviş getirmeyen hayvanlarda ise B12, D ve E vitaminlerinin eksikliği üreme üzerinde olumsuz etkiler yaratabilir. Bu vitaminler aynı zamanda, etki mekanizmaları tam olarak açıklanamamış olsa da, anti-sterilite faktörleri olarak değerlendirilmektedir.
Özellikle erkek üreme sağlığı açısından, A vitamini spermatogenez süreci için büyük önem taşır. Karaciğerde sentezlenen ve kan plazmasında taşınan retinol bağlayıcı proteinler sayesinde A vitamini testislere ulaşır. Seminifer tübüller tarafından alınan bu vitamin, retinoik aside dönüştürülerek sperm üretimini destekler. Ancak diyette A vitamini fazlalığı sperm salınımını azaltabilir ve testiküler fonksiyonları olumsuz etkileyebilir. Bununla birlikte, A vitamini eksikliği de üreme sisteminde bozulmalara yol açar. Bu nedenle, A vitamini ve türevlerinin testislere taşınması, özellikle transkripsiyon gibi hücresel süreçlerde önemli rol oynayan taşıyıcı proteinler aracılığıyla dikkatle düzenlenmelidir.

2.2. Vitamin Çeşitleri

Vitaminler, organizmanın çeşitli biyolojik süreçlerinde eser miktarda kullanılan ve genellikle “hayati aminler” olarak anılan organik bileşiklerdir. Bu bileşikler, hücresel, organ düzeyinde ve sistem genelinde fizyolojik işlevlerin sürdürülebilmesi için gereklidir. Özellikle üreme sağlığı açısından bazı vitaminler, temel mikro besin öğeleri olarak kabul edilir ve hem erkeklerde hem de kadınlarda eksiklikleri; üreme gelişiminin aksaması, hormon üretiminde bozulma ve embriyo gelişimiyle ilgili sorunlara yol açabilir. Yapılan araştırmalar, birçok vakada birden fazla vitaminin eksikliğinin hem doğurganlık hem de embriyo sağlığı üzerinde olumsuz etkilere neden olduğunu göstermektedir.
Son yıllarda, gerek doğal (in vivo) gerekse laboratuvar destekli (in vitro) yardımcı üreme uygulamalarında vitamin takviyelerine olan ilgi artmıştır. Bazı doğurganlık klinikleri, vitamin takviyelerini standart uygulamanın bir parçası haline getirmiştir. Ancak, bu yaklaşımların etkisini destekleyen klinik veriler henüz yetersizdir.
Mikro besinler genel olarak iki ana gruba ayrılır:

• Vitaminler:
• Yağda çözünen vitaminler: A, D, E ve K
• Suda çözünen vitaminler: Niasin (B3), pantotenik asit (B5), piridoksin (B6), kobalamin (B12), folat, biotin (B7), tiamin (B1), riboflavin (B2) ve C vitamini.
• Eser elementler: Bakır (Cu), selenyum (Se), demir (Fe), çinko (Zn), manganez (Mn), vanadyum (V), kobalt (Co) ve molibden (Mo).

Bu eser elementlerin, memelilerin erken gelişimi sırasında bağışıklık sistemini düzenleyen antioksidanlarla ilişkili özel roller üstlendikleri bulunmuştur. Oksidatif savunma sistemlerinin büyük kısmı, süperoksit dismutaz (SOD) gibi enzimlere bağlıdır ve bu enzimler işlevlerini yerine getirebilmek için eser elementlere yardımcı faktör olarak ihtiyaç duyarlar.
Reaktif oksijen türleri (ROS) ile oksidatif stresin tanımlanması yaklaşık yirmi yıl öncesine dayanır. Son on yılda ise, bu oksidatif stresin vitamin takviyeleriyle azaltılması yönünde beslenmeye dayalı müdahale stratejileri öne çıkmıştır.
Vitaminlerin insan doğurganlığı üzerindeki etkilerini detaylı biçimde anlamak, embriyo ve fetüs gelişiminin erken evrelerinde yaşanan metabolik ve hücresel değişimlerin karmaşıklığı nedeniyle zordur. Ayrıca, biyolojik sıvılardaki vitamin düzeylerini ve aktif metabolitlerini güvenilir şekilde ölçebilecek analitik protokollerin eksikliği de bu alandaki araştırmaları sınırlamaktadır. Vitaminlerin üreme sistemindeki rolü hâlâ yeterince incelenmemiştir. Özellikle döllenmeden hemen önceki dönemde vitaminlerin taşınması, sperm-oosit etkileşiminde ani antioksidan etkileri ve implantasyon sürecine katkıları net değildir; ancak bu etkiler, vitamin ve gebelik ilişkisini analiz eden çalışmalarda temel alınmaktadır.
Embriyo gelişiminin ilk iki haftası — döllenme, hücre bölünmesi, sıkışma, kavitasyon ve epiblast-ilkel çizgi gibi gelişimsel olayların gerçekleştiği dönem — vitamin araştırmalarında genellikle göz ardı edilen bir zaman aralığıdır. Bu süreçte vitaminlerin taşıma mekanizmalarının, türlerinin ve hücreye alınma yollarının daha iyi anlaşılması, vitaminlerin yeni nesil ilaç taşıyıcı sistemlerde kullanımı için de yeni fırsatlar sunabilir.

3. Üreme Sağlığında Vitaminlerin Önemi

Kadınlarda ve erkeklerde görülen kısırlığın en yaygın nedenlerinden biri, serbest radikallerin oluşumu ile vücudun bu zararlı molekülleri etkisiz hale getirme kapasitesi arasındaki dengenin bozulmasıdır; bu durum “oksidatif stres” olarak tanımlanır. Oksidatif stres, oosit ve embriyo kalitesi üzerinde olumsuz etkilere yol açar; ayrıca blastosistlerin ve endometriyumun sağlığına zarar vererek embriyoların başarılı bir şekilde rahme tutunmasını (implantasyon) da zorlaştırabilir. Aşırı oksidatif stres; DNA zincirinde kırılmalar, mitokondriyal işlev bozuklukları ve hücre zarlarında lipid peroksidasyonu gibi ciddi hücresel hasarlara neden olarak kısırlığa yol açabilir.
Vitaminler, oksidatif stresle mücadele eden ve dengeleyici işlev üstlenen antioksidan savunma sistemlerinin önemli bileşenleridir. Yardımcı üreme teknolojileri (ART) uygulamaları sırasında, özellikle oosit ve embriyo kalitesinin korunması ve başarıyla canlı doğum elde edilmesi hedeflendiğinde, bu vitaminlerin önemi daha da belirgin hale gelir.
Yapılan çalışmalar, bazı vitaminlerin — özellikle retinol (A vitamini), α-tokoferol (E vitamini) ve askorbik asidin (C vitamini) — IVF geçiren farelerde ve insanlarda oosit sitoplazmik kalitesi üzerinde olumlu etkiler yarattığını göstermiştir. Bu vitaminlerin kümülatif oosit komplekslerine (COC) başarıyla iletildiği ve hücreler tarafından alındığı belirlenmiştir. Örneğin, farelerde IVM (in vitro maturasyon) ya da IVF öncesinde yalnızca 3 ila 5 saat süren kısa süreli retinol ya da retinoik asit tedavisi, embriyo kalitesini belirgin şekilde artırmıştır.
Fare deneylerinde, retinoik asit varlığında döllenen oositlerin %68’inin blastosist aşamasına ulaştığı görülürken, kontrol grubunda bu oran yalnızca %45 olmuştur. α-tokoferol ve askorbik asit ile döllenen çıplak oositlerde ise blastosist oluşma oranı sırasıyla yalnızca %27 ve %15 olarak gerçekleşmiştir.
İnsan çalışmalarında ise, döllenme ortamına retinol veya retinoik asit eklenmesi, embriyo gelişiminde herhangi bir gecikme olmaksızın, blastosist üretiminde belirgin bir artış sağlamıştır (%24’e karşı %11). Üstelik bu embriyoların %73’ü kromozomal olarak normal bulunmuştur. Dikkat çekici bir şekilde, retinol ya da retinoik asit eklenmesi embriyoların canlı kalma süresini doğrudan etkilemese de, gelişimsel yeterlilik açısından önemli bir iyileşme sağlamıştır (%11,6’ya karşı %22,4 morula ve %4,1’e karşı %31,0 blastosist oranlarıyla).

3.1. Vitaminlerin Doğurganlıktaki Rolü

Modern yaşam tarzı ve değişen beslenme alışkanlıkları, bireylerin gereksinim duyduğu vitaminleri yalnızca diyet yoluyla yeterli miktarda almasını her zaman mümkün kılmamaktadır. Bu nedenle, özellikle doğurganlık açısından vitamin takviyeleri önemli bir seçenek olarak değerlendirilmektedir. Son yıllarda yapılan araştırmalar, özellikle C ve E vitaminleri, folik asit ve B kompleks vitaminleri gibi antioksidan özellik taşıyan vitaminlerin doğurganlık üzerindeki potansiyel rollerine yoğunlaşmıştır.
Tüm vitaminlerin insan fizyolojisinde belirli işlevleri vardır. Örneğin, homosistein ve metionin metabolizmasının düzgün işlemesi için B6, B12 ve folik asit gibi vitaminler gereklidir. Bu vitaminlerin, hem büyük hem de küçük damarların sağlıklı işleyişinde kilit rol oynadığı gösterilmiştir. Damarsal yapıların sağlıklı olması, doğurganlık sürecinin başarıyla ilerlemesi ve gebeliğin sürdürülebilirliği açısından kritik önemdedir.
Vitaminler, doğrudan gamet hücrelerinde ya da doğurganlıkla ilgili yapılarda aktif olarak görev alabilir veya hormon üretimini ve metabolik süreçleri dolaylı yoldan etkileyerek doğurganlık üzerinde olumlu etkiler yaratabilir. Özellikle IVF sonuçları üzerinde olumlu etki sağlayan unsurlardan biri de budur.
İlk uyarım aşaması açısından, E vitamini ve koenzim Q10 (CoQ10) dikkat çeken bileşenlerdir. Tokoferolün bilinen antioksidan etkilerine ek olarak, güçlü bir antiöstrojenik etki de gösterdiği bilinmektedir. CoQ10’un ise oosit kalitesi ve embriyo gelişimi üzerinde destekleyici etkileri rapor edilmiştir.
C ve E vitaminlerinin, yumurtalıklardaki oksidatif dengeyi düzenlemeye yardımcı olabileceği yönündeki bulgular, bu vitaminlerin takviye olarak kullanımını gündeme getirmiştir. Araştırmacılar, bu vitaminlerin antioksidan durum üzerindeki etkilerini ve bunun IVF oosit kalitesi, döllenme oranı ve embriyo gelişimi üzerindeki yansımalarını incelemeye devam etmektedir.
Yapılan çalışmalarda, süperovulatuar, doğal ve operasyonel uyarım döngülerine sahip kadınlardan elde edilen oositler ve embriyolar karşılaştırılmış; embriyo hücre sayıları ve döllenme sonuçları değerlendirilmiştir. Bazı bulgular, zayıf embriyo kalitesine sahip bireylerde testosteron replasman tedavisinin vitamin takviyesine kıyasla daha etkili olabileceğini öne sürse de, genel olarak vitamin takviyelerinin yardımcı üreme teknolojileri üzerindeki rolü halen ilgiyle araştırılmaktadır.
Bu bağlamda, özellikle tüp bebek tedavisi gören kadınlar, uzun süreli antioksidan vitamin takviyelerinin bu süreç üzerindeki etkisini merak etmekte ve bu konunun aydınlatılmasını istemektedirler.

3.2. Vitaminler ve Hormonal Denge

Vitaminlerin hormonal denge üzerindeki rolü, IVF (tüp bebek) tedavi süreci açısından hâlâ tam olarak açıklığa kavuşmamış ve yeterince anlaşılmamış bir konudur. Genel olarak vitaminler, hem vücudu başarılı bir IVF için hazırlamak hem de gebelik elde edildikten sonra sürecin sağlıklı şekilde sürmesini desteklemek amacıyla, gebe kalma öncesi bakımın temel bir parçası olarak kabul edilir. Yumurta toplama öncesinde alınan vitamin ve besin takviyeleri, IVF sonuçlarını olumlu yönde etkileyebilir. Ancak, farklı protokollere sahip farklı nüfus gruplarında yapılan çalışmaların bulgularını genellemek zor olduğundan, bu etki kesin olarak ortaya konulamamıştır.
Gebelik öncesinde vitamin desteği almak, özellikle implantasyondan önce vücudun biyolojik ortamını iyileştirmek açısından sıklıkla önerilmektedir. Ancak, hangi vitaminlerin tercih edilmesi gerektiğine karar vermek büyük önem taşır. Vitaminlerin yardımcı üreme tedavilerinin (ART) başarısına katkıda bulunduğu konusunda güçlü bir inanç bulunsa da, bu katkının biyolojik mekanizmaları tam olarak açıklanamamıştır.
Bu bağlamda D vitamini, doğurganlıkla ilişkili en önemli bileşiklerden biri olarak öne çıkar ve bir pro-hormon olarak tanımlanır. Triptofan, karaciğerde C25 bölgesinde hidroksillenerek D vitamininin ana dolaşım formu olan 25-hidroksi D vitamini [25(OH)D] haline gelir. Bu molekül, böbrekte bir dizi enzimatik reaksiyonla aktif hormon formu olan kalsitriol [1,25(OH)₂D]'ye dönüştürülür. Ayrıca, kalsitriol bazı durumlarda böbrek dışındaki hücrelerde, paratiroid hormonu gibi çeşitli faktörlerin uyarısıyla lokal olarak da üretilebilir.
D vitamini, özellikle vücut rezervlerinin düşük olduğu bireylerde, IVF tedavisine hazırlık sürecinde mutlaka dikkate alınması gereken bir vitamindir. D vitamini düzeyleri, özellikle foliküler sıvı (FF) içeriğinde, vücuttaki genel D vitamini depolarını yansıtabilir. Ancak şiddetli eksikliği olan hastalar haricinde, 25(OH)D düzeyleri ile IVF başarı oranları arasında istatistiksel olarak anlamlı bir ilişki kurulamamıştır.
Bununla birlikte, yüksek D vitamini seviyeleri yumurtalık steroid hormon üretimi (steroidogenez) üzerinde etkili olabilir. Ayrıca, D vitamini ile folikül rezervi (FR) arasında pozitif bir korelasyon gözlemlenmiştir. Bu bulgular, D vitamini üzerine yapılacak daha geniş kapsamlı ve uzun vadeli araştırmalara olan ihtiyacı açıkça ortaya koymaktadır.

4. Tüp Bebek Başarısı İçin Önemli Vitaminler

Tüp bebek (IVF) başarısını artırmak amacıyla en çok dikkat çeken vitaminler arasında B9 (folik asit), B6, B12, C ve D vitaminleri yer alır. Yapılan çok sayıda bilimsel çalışma, bu vitaminlerin yeterli düzeyde alınması ile toplanan oosit (yumurta hücresi) sayısı arasında pozitif bir ilişki olduğunu göstermektedir. Ayrıca bu vitaminlerin, embriyo kalitesini ve gebelik oranlarını artırabileceğini ortaya koyan araştırmalar da mevcuttur. Bazı derleme çalışmaları, bu vitaminlerin doğurganlık üzerindeki olumlu etkilerini hangi biyolojik yollarla gösterdiklerini ayrıntılı biçimde açıklamaktadır.
Yumurtalıkların uyarılması sürecinde ve öncesinde yapılan vitamin takviyesi, kontrollü yumurtalık hiperstimülasyonuna daha iyi yanıt alınmasını ve dolayısıyla IVF sonrası gebelik şansının artmasını sağlayabilir. Ancak vitamin takviyesi sabit bir reçete değildir; bireysel farklılıklar göz önünde bulundurularak düzenlenmelidir. Kadınların yaşına, vücut kitle indeksine, yaşam tarzına ve beslenme alışkanlıklarına bağlı olarak ihtiyaç duyulan vitamin miktarı değişiklik gösterebilir. Bu nedenle, bu takviyelerin mutlaka kişiye özel bir plan çerçevesinde ve beslenme uzmanı rehberliğinde uygulanması önerilir.
B9, B6, B12, C ve D vitaminleri özellikle tavsiye edilen bileşiklerdir. Bu vitaminlerin seçimi üç temel nedene dayanmaktadır:

• D vitamini eksikliğinin yaygınlığı, bu vitaminin mutlaka dikkate alınması gerektiğini göstermektedir.
• B vitaminleri ile doğurganlık tedavisi başarısı arasında güçlü bir ilişki birçok çalışmada ortaya konmuştur.
• B9, B6 ve B12 vitaminleri, incelenen neredeyse tüm çalışmalarda yer almış ve doğurganlık açısından önemli etkiler göstermiştir. Bu nedenle, A, E veya K vitaminlerinden ziyade B vitaminlerine odaklanmak tercih edilmiştir.

Ayrıca, seçilen vitaminlerin birbirine olan kimyasal bağımlılığı minimize edilmiştir. Her biri bağımsız biyokimyasal etki mekanizmalarına sahip olan ve iyi anlaşılan vitaminler tercih edilmiştir. Takviye süreleri de bu etki mekanizmalarına göre belirlenmiştir: Örneğin, B vitaminlerinin doğurganlık tedavisinden uzun süre önce alınması gerekirken, D vitamini için bu süre daha uzun tutulmalıdır. Bu planlama, vitamin desteğinin IVF üzerindeki etkisini en üst düzeye çıkarmayı amaçlamaktadır.

4.1. D Vitamini

Bu bölümde, IVF tedavisinde önemli rol oynayan başlıca vitaminlerden biri olan D vitamini ele alınmaktadır. D vitamini, hem bir vitamin hem de hormon benzeri etkilere sahip olması nedeniyle çift yönlü işlev gören, vücut için hayati bir bileşiktir. Özellikle IVF tedavisi görecek kadınlarda D vitamini düzeylerinin değerlendirilmesi, tedavi başarısı açısından büyük önem taşımaktadır.
D vitamininin temel görevlerinden biri, bağırsaklardan kalsiyum ve fosfor emilimini artırarak kemik ve dişlerin mineralizasyonuna katkı sağlamaktır. Aynı zamanda güçlü bir immün düzenleyici molekül olarak kabul edilir. D vitamini, dört farklı yağda çözünen sekosteroid formda bulunur. Kadınlarda en aktif formu kalsitriol [1,25(OH)₂D] iken, dolaşımdaki en yaygın formu ise 25-hidroksi D vitamini [25(OH)D]’dir.
Piyasada en çok kullanılan D vitamini takviyeleri, yağda çözünebilen D2 (ergokalsiferol) ve D3 (kolekalsiferol) formlarıdır. Bunlar oral veya enjekte edilebilir şekilde uygulanabilir. D vitamini eksikliği (VDD), yalnızca kemik sağlığını değil; aynı zamanda kardiyovasküler, enfeksiyöz, psikiyatrik, kronik ve otoimmün bozukluklar ile birlikte üreme sistemi sağlığını da olumsuz etkileyebilmektedir. Dünya genelinde yaklaşık 1 milyar insanın D vitamini eksikliğine maruz kaldığı, küresel nüfusun %50’sinin serum D vitamini düzeylerinin 50 nmol/L’nin altında olduğu tahmin edilmektedir.
Kadın üreme sistemi açısından, D vitamini yumurtalık folikülleri içinde granüloza hücreleri tarafından lokal olarak sentezlenmektedir. Endometriyum üzerinde östrojen benzeri etkiler göstermesi, onu özellikle yardımcı üreme teknolojilerinden (ART) faydalanan kadınlar için önemli kılmaktadır. IVF sürecinde, D vitamini eksikliği bulunan kadınlarda tedaviye başlamadan önce mutlaka takviye yapılması önerilir.
Foliküler sıvı (FF), yumurtalık rezervlerini ve sistemik D vitamini düzeylerini yansıttığı için analiz edilmesi gereken önemli bir biyolojik materyaldir. Sistemik D vitamini, folikül içine geçerek oositlere ulaşabilir. Bu bağlamda D vitamini, lokal dokuda etki gösteren parakrin bir faktör gibi işlev görür. Döllenmeden önce FF’deki 25(OH)D düzeyi, gebelik şansı ve canlı doğum ihtimali üzerinde belirleyici bir faktördür.
IVF öncesinde sistemik D vitamini düzeyleri yeterli olsa bile, FF’deki D vitamini eksikliği, oosit, embriyo veya endometriyum kalitesinde bozulmalara neden olabilir. Bu da doğurganlık başarısını azaltabilir ve düşük riskini artırabilir. Bu nedenle, hem anne hem de doğacak bebek sağlığını gözeterek, D vitamini eksikliğinin erken dönemde tespit edilmesi ve giderilmesi büyük önem taşır.
D vitamini eksikliğinin, embriyo gelişimi ve uzun vadeli yavru sağlığı üzerindeki etkilerini değerlendirecek daha fazla araştırmaya ihtiyaç vardır. Bu nedenle, gelecekteki bilimsel çalışmaların, gebelik öncesi ve gebelik sırasında D vitamini düzeylerinin düzenlenmesine ve bunun üreme sağlığı üzerindeki uzun vadeli etkilerine odaklanması gerekmektedir.

4.2. E Vitamini

IVF tedavisine hazırlanan doğurganlık sorunları yaşayan çiftlerde özellikle erkek bireylerde E vitamini (α-tokoferol) takviyesinin potansiyel etkileri araştırılmıştır. 2019 yılında Bask Bölgesi’nde bir doğurganlık merkezinde yürütülen prospektif, çift kör, randomize kontrollü bir çalışma, ICSI yöntemiyle IVF tedavisi gören erkek bireyleri kapsadı. Bu çalışma iki aşamalı olarak planlanmıştır: İlk olarak tedavi öncesi ve ardından IVF günü olmak üzere sperm analizleri yapılmış, ayrıca döllenme oranları, embriyo kalitesi ve erken gebelik kayıpları gibi veriler toplanmıştır.
Erkek katılımcılara, üç ay boyunca her gün 400 mg E vitamini içeren iki özdeş kapsül verilmiştir. Verilerin değerlendirilmesi “tedavi niyetine göre analiz” prensibiyle yapılmış ve sonuçlar, anlamlılığı ihmal edilmeyecek düzeyde bir örneklem büyüklüğü temel alınarak analiz edilmiştir.
Ayrıca, polikistik over sendromu (PKOS) olan kadınlar üzerinde de bir klinik çalışma gerçekleştirilmiştir. Bu çalışmada, IVF sürecinde E vitamini takviyesi alan kadınlarla, geçmişte bu takviyeyi almamış olan kontrol grubunun gebelik sonuçları karşılaştırılmıştır. PKOS tanılı kadınların tıbbi kayıtları gözden geçirilmiş ve over stimülasyon protokolünde estrifam ve menotropin, antagonist protokol kapsamında kullanılmıştır. Son oosit olgunlaşması hCG enjeksiyonu ile sağlanmıştır. Deneklere, önceki IVF döngüsünün luteal fazından başlayarak, günlük 400 mg doğal E vitamini oral olarak verilmiştir.
Çalışmada, devam eden gebelik oranları ve implantasyon oranlarının, takviye alan grupta geçmişte takviye almayanlara kıyasla daha yüksek olduğu gözlenmiştir. Bu sonuçlar, E vitamininin özellikle PKOS'lu kadınlarda doğurganlık sonuçlarını iyileştirebileceğine işaret etmektedir. Ancak, E vitamininin IVF başarı oranları ve embriyo kalitesi üzerindeki etkilerine dair bilimsel kanıtlar halen sınırlıdır.
Literatürde, E vitamini takviyesinin yardımcı üreme tekniklerine (ART) ihtiyaç duyan çiftler üzerindeki etkilerini değerlendiren çok az sayıda kontrollü çalışma bulunmaktadır. Bunlardan sadece ikisi, doğrudan IVF protokollerine odaklanmıştır. Bu nedenle, E vitamininin doğurganlık tedavisindeki rolünün daha net anlaşılabilmesi için daha geniş kapsamlı ve uzun dönemli çalışmalara ihtiyaç duyulmaktadır.

4.3. C Vitamini

C vitamini (L-askorbik asit), karbonhidrat benzeri yapıda, düşük moleküler ağırlıklı, metabolik fonksiyonlarda çeşitli önemli roller üstlenen bir vitamindir. Özellikle dopamin β-hidroksilaz enziminin kofaktörü olarak ve karnitin biyosentezine katkısıyla bilinir. Aynı zamanda, pek çok hidroksilasyon reaksiyonunda kofaktör görevi görür. Ancak en çok bilinen özelliği, serbest radikaller ve reaktif oksijen türlerinin (ROS) etkilerini azaltmada veya temizlemede oynadığı güçlü antioksidan rolüdür.
C vitamininin oksitlenmiş formu olan dehidroaskorbik asit, süperoksit salgılayan metalleri indirger ve bazı nörotoksik alkaloidlerin oluşumunu engelleyebilir. Bu etki, özellikle dopaminin oksidasyonu sonucu oluşan hidrojen peroksit gibi zararlı yan ürünlerin kontrol altına alınmasında önemlidir.
İn vivo çalışmalarda, insan kaynaklı örnekler üzerinde uygulanan in vitro olgunlaşma (IVM) protokollerinde, doğal antioksidan olan E vitamininin etkileri araştırılmıştır. Bu çalışmalar, özellikle IVM uygulamalarında, E vitamininin olgunlaşma ortamında yer almasının embriyo gelişim potansiyelinin korunması açısından kritik olduğunu göstermektedir. Bu ortamda L-askorbat (C vitamini) ile E vitamini arasında sinerjik bir etkileşim gözlemlenmiştir.
C vitamini aynı zamanda memeli modellerinde, üreme hücreleri ve embriyoların korunması amacıyla kullanılan kriyoprezervasyon ortamlarında test edilmiştir. Özellikle domuz embriyoları üzerinde yapılan bir in vitro çalışma, askorbik asidin oksidatif strese karşı koruyucu etkisini değerlendirmiştir. Araştırma, kültür ve vitrifikasyon/çözme ortamına L-askorbik asit eklenmesinin, çözme sonrasında embriyoların kalitesini ve sağkalım oranlarını önemli ölçüde artırabileceğini ortaya koymuştur.
Bu çalışmalarda, çözme sonrası embriyolarda daha yüksek hücre sayısı ve daha düşük apoptoz (programlı hücre ölümü) oranları rapor edilmiştir. Ayrıca, kültür ortamında L-askorbik asidin varlığı, ROS üretimini de önemli ölçüde azaltmıştır. Tüm bu bulgular, C vitamininin yalnızca güçlü bir antioksidan olmadığını, aynı zamanda üreme hücrelerinin korunması ve gelişimi üzerinde olumlu etkileri olan bir destekleyici ajan olduğunu göstermektedir.

4.4. B Vitaminleri

Vitaminler, gebe kalma öncesi, gebelik süreci ve özellikle yardımcı üreme teknikleri (ART) kapsamında önemli bir rol oynamaktadır. Ancak bu konudaki prospektif çalışma sayısı hâlâ yetersizdir. Folatlar ve diğer bazı vitaminler, mineraller ve gıda takviyeleri ile birlikte, IVF tedavi sonuçlarını iyileştirmek amacıyla yaygın şekilde önerilmektedir. Fakat bu büyüyen uygulama alanında daha güçlü bilimsel öneriler ve net kılavuzların geliştirilebilmesi için daha fazla araştırmaya ihtiyaç vardır.
B vitamini türevleri, özellikle üreme çağındaki kadınlar için gıda takviyesi olarak ticari olarak temin edilebilmektedir. Bu grup içinde özellikle folik asit (FA), gebe kalmadan önceki dönemde ve erken gebelik sürecinde en çok ilgi gören ve hakkında en fazla çalışma yapılan vitamindir. Folik asit takviyesinin, bebeklerde nöral tüp defekti riskini azalttığı bilimsel olarak ortaya konmuştur. Nöral sağlığa katkısının yanı sıra, FA alımının kardiyovasküler sağlık üzerindeki etkileri de önemli araştırma konularındandır.
Son yıllarda, folat eksikliği ile bağlantılı hiperhomosisteinemi ve bu duruma aracılık eden moleküler mekanizmalar üzerine yapılan araştırmalarda artış gözlemlenmiştir. Homosistein (Hcy), doğurganlığı etkileyebilecek önemli bir oksidatif stres aracısıdır. Anormal Hcy metabolizması, Hcy'nin birikmesine ve bunun sonucunda zararlı etkileri olan sekonder metabolitlerin oluşmasına neden olabilir. Yükselmiş homosistein düzeylerinin organ düzeyinde işlev bozukluklarına yol açtığı ve bu durumun doğurganlığı azaltabileceği, deneysel çalışmalarla gösterilmiştir.
Folatlar ve diğer metil donörlerinin IVF ortamındaki rolleri, literatürde hâlâ yetersiz şekilde ele alınmıştır. Ancak bu konuda dikkat çekici bir çalışma, 1-karbon metabolizmasındaki genetik varyasyonların (SNP’ler), IVF'de embriyo implantasyon başarısını etkileyip etkilemediğini değerlendirmiştir. Bu çalışma, donör oosit alan IVF hastası kadınlar üzerinde yürütülmüştür ve Avrupa kökenli 289 beyaz Kafkasyalı kadından oluşan bir örneklem üzerinde yapılmıştır.
Araştırmada, folat metabolizmasında rol oynayan MTRR, MTHFR, MTR ve SHMT1 genlerindeki tek nükleotid polimorfizmleri (SNP'ler) incelenmiştir. Tüm katılımcılar, embriyo transferinden yaklaşık 2 ay önce başlayarak ve luteal destek süresince günde 400 µg FA takviyesi almıştır. Analiz sonucunda, MTRR rs162036/rs10065782 T-alelini taşıyan kadınlarda, FA takviyesine rağmen implantasyon başarısızlığı riskinin arttığı gözlemlenmiştir .
Bu sonuçlar, kişiselleştirilmiş beslenme desteği ve genetik faktörlerin dikkate alınmasının IVF başarısını etkileyebileceğine işaret etmektedir.

4.5. Folik Asit

Folik asit (FA) veya B9 vitamini, suda çözünebilen ve özellikle fetüste nöral tüp defektlerini önlemede kritik rol oynayan bir vitamindir. Ayrıca hücre büyümesini ve metabolizmayı destekler ve sistemik vasküler hastalıklar için risk faktörü olan homosisteinin remetilasyonu sürecinde önemli bir yardımcı faktör olarak görev yapar. Üreme sağlığı açısından FA, çeşitli gıdalardan alınabilir; vücutta ise izin verilen mikro besin formları emilerek ve dönüştürülerek metabolik yollarda aktif hale getirilir .
Folik asit, endometrial alıcılığı artırabilir ve embriyo kalitesini iyileştirerek IVF tedavisinin başarısını olumlu yönde etkileyebilir. Gebe kalmadan önceki dönem ve gebelik çevresi dönemde FA alımı büyük önem taşır. Bu dönemlerde FA'nın birincil rolleri şunlardır: DNA sentezi ve onarımı, DNA metilasyonu, mitokondriyal metabolizma, kolin kaynağı sağlama ve pirimidin sentezi. DNA metilasyonundaki düzenlemeler, oosit olgunlaşması, döllenme, embriyo implantasyonu, erken embriyogenez ve genomik baskılamada kritik rol oynar. Bu süreçlerin sağlıklı işleyişi, başarılı bir gebelik için gereklidir.
Ayrıca, gebelik dönemine özgü hipertrofik mikrovilluslar, embriyonun taşınması ve endometrial bağışıklık toleransı ile yeniden şekillenmesinde rol oynayan parakrin faktörleri etkileyebilir.
Her ne kadar FA'nın üreme sağlığı ve IVF tedavisindeki olumlu etkilerine dair klinik veri sınırlı olsa da, son yıllarda yapılan deneysel çalışmalar, aşırı folik asit yüklemesinin olumsuz sonuçlara yol açabileceğini göstermektedir. Bu etkiler arasında mRNA ve mikroRNA içeriğinin değişmesi, oosit olgunlaşmasının bozulması, fertilizasyon problemleri, embriyonik gelişim gerilikleri, implantasyon öncesi embriyo anöploidisi, implantasyon çevresinde gelişimsel aksaklıklar ve gebelik kaybı gibi riskler yer alır.
Küçük ölçekli bazı klinik araştırmalar, kan folik asit düzeylerinin yüksekliği ile embriyo implantasyonu ve gebelik sonuçları arasında olumlu bir ilişki olduğunu ortaya koymuştur. Ancak, toplumsal düzeyde uygulanan folik asit takviyesi programlarında, doğum oranları ve fetal gelişim üzerindeki olumlu etkilerin yanı sıra, değişen maternal biyobelirteç seviyeleri ve B12 vitamini eksikliğinin yanlış tanılanması gibi olası zararların da fark edildiği bildirilmiştir.
Bu nedenlerle folik asit takviyesinin dikkatle planlanması, dozu ve uygulama süresi konusunda kişiselleştirilmiş yaklaşımlar benimsenmesi büyük önem taşımaktadır.

5. Vitamin Eksikliğinin IVF Sonuçlarına Etkisi

Yardımcı üreme teknolojileri (ART) kapsamında vitaminlerin rolüne yönelik ilgi giderek artmaktadır. Özellikle D vitamini ve folik asit gibi bazı vitaminler, dozlarının artırılmasıyla daha fazla dikkat çekmektedir. D vitamini, hormon benzeri işlevleri olan ve yağda çözünen bir vitamin olarak önemlidir. Bu vitaminin sentezi, insan vücudunun çevresel ultraviyole B (UVB) ışınlarına maruz kalmasıyla ilişkilidir. D vitamini, kalsiyum ve fosfor dengesinin korunması, kemik sağlığının sürdürülebilmesi ve embriyogenez süreci açısından hayati öneme sahiptir.
D vitamini reseptörleri, özellikle yumurtalıklar ve endometriyum gibi kadın üreme sistemi dokularında yaygın olarak bulunur. Bu reseptörlerin aktive olması, yumurtalık foliküllerinde önemli büyüme faktörlerinin sentezini etkileyebilir. Ayrıca endometriyum düzeyinde D vitamini, trofoblast invazyonunu düzenleyerek implantasyon sürecine katkı sağlar. Bu bağlamda, D vitamini eksikliğinin in vitro fertilizasyon (IVF) sonuçlarını ve embriyo kalitesini olumsuz yönde etkileyebileceği düşünülmektedir.
Yakın tarihli bir meta-analiz, hipervitaminoz D ile klinik gebelik oranları arasında negatif bir ilişki olduğunu göstermiştir【2】. En güncel yayınlardan biri, ICSI döngüsüne giren kadınlarda D vitamini düzeyleri ile kümülüs hücreleri ve embriyo kalitesi arasında pozitif bir korelasyon olduğunu belirtmektedir. Bu çalışma, özellikle tedaviye iyi yanıt veren kadınlarda daha kaliteli embriyoların elde edildiğini ileri sürmektedir. Ancak çalışmalarda yer alan katılımcıların demografik farklılıkları bu bulguların genellenebilirliğini kısıtlayabilir. Buna rağmen, D vitamininin embriyo kalitesinin iyileştirilmesinde ve IVF sonuçlarının artırılmasında potansiyel taşıdığı düşünülmektedir.
Diğer yandan folik asit (B9 vitamini), DNA sentezi ve onarımı ile nükleik asit ve amino asit üretimi için gereklidir. Tetrahidrofolatın öncüsü olan indirgenmiş folik asit veya folat, koyu yeşil yapraklı sebzelerde doğal olarak bulunur ve bu kaynaklardan diyetle alınabilir. Folat, aynı zamanda dihidrofolat ve tetrahidrofolat formlarını da içerir; bu formlar DNA sentezi ve amino asit havuzları açısından kritik önemdedir.
Folat eksikliği, genomik DNA'da uygun olmayan değişimlere yol açarak hücre ölümünü ve malignite gelişimini tetikleyebilir. Hayvan modellerinde, hipoglossi, palatin fissür kapanmaması ve nöral tüp defektleri (NTD) gibi gelişimsel anomaliler, folik asit metabolizmasındaki bozulmalarla ilişkilendirilmiştir. Ayrıca insanlar arasında folik asit eksikliği, anemi ve hiperhomosisteinemi eğilimini artırabilir. Özellikle erken gebelik döneminde folat eksikliği yaşayan kadınların bebeklerinde NTD riski yüksektir.
Folat, nükleotid oluşumu ve böylece DNA ve RNA sentezi için gereklidir; bu durum, germ hücresi üretimi ve embriyogenez için hayati önem taşır. Gözlemsel araştırmalar, MTHFR C677T genetik polimorfizmi ile IVF başarısızlığı ve olumlu sonuçlar arasında potansiyel bir ilişki olduğunu öne sürmektedir. Ancak bu ilişkiyi destekleyen genotip dağılımı veya haplotip sıklığı açısından belirgin bir fark bulunmamıştır.
Sonuç olarak, vitamin eksiklikleri ile yardımcı üreme teknikleri (ART) sonuçları arasındaki muhtemel bağlantıyı netleştirmek amacıyla daha fazla kontrollü ve prospektif araştırmaya ihtiyaç duyulmaktadır.

5.1. Yumurtalık Fonksiyonu Üzerindeki Etkileri

Bazı vitaminler — özellikle D, E, C ve B vitaminleri — yumurtalık fizyolojisinde önemli roller üstlenmektedir【1】. D vitamininin, dolaşımdaki 25-hidroksivitamin D3’ün aktif formuna lokal dönüşümü ve anti-Müllerian hormon (AMH) ile insülin benzeri büyüme faktörü-1 (IGF-1) düzeylerini düzenlemesi yoluyla, folikül gelişimi ve oosit kalitesi üzerinde parakrin etkiler oluşturduğu düşünülmektedir. Kadınlarda D vitamini ile doğurganlık arasındaki olası ilişkiye dair ilgi son yıllarda belirgin şekilde artmıştır. Bazı çalışmalar, artan D vitamini düzeylerinin yumurtalık rezervinde iyileşmeye neden olabileceğini bildirmiştir. Ayrıca, tedavi gören bireylerde yapılan gözlemsel araştırmalar, D vitamini eksikliğinin azalmış yumurtalık rezerviyle ilişkili olduğunu göstermektedir.
Yakın tarihli, 105 hastayı kapsayan bir randomize kontrollü çalışmada; polikistik over sendromu (PCOS) olan kadınlara E vitamini ile D3 vitamini eş zamanlı olarak uygulandığında, kontrol grubuna kıyasla gebelik oranı, klinik gebelik oranı ve implantasyon oranlarında anlamlı artışlar gözlemlenmiştir.
E vitamini, güçlü bir antioksidan olarak, hücre zarlarını DHEA kaynaklı lipid peroksidasyonuna karşı korur ve bu sayede yumurtalık hücrelerinde oksidatif stresin tetiklediği apoptozu engeller. Ancak, tedavi gören kadınlar üzerinde E vitamininin etkinliğine dair mevcut klinik veriler sınırlı olup, bu alanda daha fazla araştırmaya ihtiyaç duyulmaktadır. Bununla birlikte, E vitamini takviyesi alan hastalarda embriyo kalitesinde kontrol grubuna kıyasla %54,36’lık bir artış rapor edilmiştir. Ayrıca, oral E vitamini uygulaması daha yüksek döllenme oranları ve daha fazla sayıda transfer edilebilir embriyo ile ilişkilendirilmiştir. IVF/ICSI tedavisi gören kadınlarda over stimülasyonu sırasında 200–400 IU aralığında verilen E vitamini takviyesinin, gebelik sonuçları üzerinde istatistiksel olarak anlamlı bir fark yaratmaksızın embriyo kalitesini artırdığı belirlenmiştir.

5.2. Embriyo Gelişimi Üzerindeki Etkiler

Döllenmeden sonraki oosit ve embriyo gelişimi, blastosist oluşumuna kadar süren karmaşık bir süreçtir. Bu süreçte embriyo, sırasıyla iki, dört, sekiz hücreli aşamalardan ve morula evresinden geçerek gelişimini sürdürür. Bu dönem boyunca döllenmiş oosit; sperm başının yoğunlaşması, ikinci kutup cisimciğinin atılması, mayoz bölünmenin yeniden başlaması ve embriyonik genomun aktivasyonu gibi bir dizi biyolojik olaya maruz kalır. Preimplantasyon dönemi, memeli embriyonik gelişiminin en kritik aşamalarından biridir. Döllenmeden yaklaşık 24 saat sonra başlayan ilk hücre bölünmeleri, gelişimin yaklaşık 6. gününde embriyonun blastosist adı verilen içi boş bir yapıya dönüşmesini sağlar. Bu yapı, embriyonun uterusa başarılı bir şekilde tutunması için temel bir adımdır【1】.
Pek çok memeli türünde embriyonun erken gelişim aşamaları benzerlik gösterse de, her bir türde bu aşamaların başlama zamanı farklılık gösterebilir. Preimplantasyon dönemine dair fizyolojik mekanizmalar karmaşık olmakla birlikte hâlâ tam olarak anlaşılamamıştır. Blastomer evresinden blastosist evresine kadar olan süreçte, belirli protein ve RNA ekspresyon profillerinin belirlenmesiyle ilgili ilerlemeler kaydedilmiştir. Ayrıca, preimplantasyon embriyo kültür ortamlarının özellikleri de detaylı olarak tanımlanmış ve bu bilgiler doğrultusunda kültür sistemleri geliştirilmiştir.
Kısırlık tedavisinde gebelik şansını artırmak adına embriyo kültür ortamları yaygın şekilde kullanılmaktadır. Ancak, eş kültür sistemleri ve kültür ortamı tasarımlarının embriyo gelişimi üzerindeki etkileri konusunda hâlâ sınırlı bilgi mevcuttur. Tüm hasta ve embriyo tipleri için evrensel olarak etkili tek bir kültür ortamı henüz geliştirilememiştir.
Preimplantasyon döneminde, trofektoderm farklılaşmasını içeren hassas gelişim evrelerine sahip embriyoların kültürlenmesi, özellikle sığır IVF embriyolarında gelişim ve blastosist (TLB) oluşumunu belirgin şekilde artırmıştır. Serumla desteklenmiş kültür ortamları ve mikro damla teknikleri, implantasyon sonrası gelişim oranlarını artırsa da, mikro damlalar belirli embriyo gruplarında daha düşük başarıyla sonuçlanmıştır. Sığır embriyoları üzerinde yapılan çalışmalarda, C ve E vitaminlerinin embriyo kalitesi üzerinde olumsuz bir etkisi görülmemiş; aksine, bu vitaminlerin morula ve blastosist aşamalarına ulaşma oranlarını ve blastosistteki toplam hücre sayısını artırdığı gösterilmiştir. Özellikle α-tokoferol (E vitamini) ilavesi, blastosist gelişim oranlarını iyileştirmiştir. Antioksidan destekleme, embriyoların gelişim başarılarını artırırken, IVC (in vitro culture) ortamındaki Rho-kinaz aktivitesinin retinoid ile inhibisyonunun embriyo kalitesi üzerinde olumsuz bir etkiye yol açmadığı da rapor edilmiştir.

6. IVF Protokollerinde Vitamin Takviyesi

İnsan vücudu, çevresel kirlilik, yüksek ısıya maruz kalma, radyasyon, sigara kullanımı gibi çeşitli etkenler nedeniyle sürekli olarak oksidatif strese maruz kalmaktadır. Yumurtalıklar ve oositler, doymamış yağ asitleri bakımından zengin olduklarından, serbest radikallere karşı son derece savunmasızdır. Bu durum, lipid peroksidasyonuna neden olarak hücre morfolojisinin ve işlevlerinin bozulmasına, hatta hücre ölümüne yol açabilir. Antioksidanlar ve enzimatik olmayan antioksidanlar, serbest radikallerin oluşumunu engelleyebilir veya etkisiz hâle getirebilir. Hem diyetle alınan hem de serbest formdaki antioksidanlar ve vitaminler, hücre içindeki reaktif oksijen türlerinin (ROS) seviyesini dengede tutarak hücresel yapının korunmasına katkıda bulunur【1】.
Kadın kısırlığını tedavi etmek amacıyla en sık kullanılan oral antioksidanlardan biri miyoinositoldür. B vitamini grubuna ait bu bileşik, doğada tahıllar, baklagiller, sebzeler, lifli meyveler ve kuruyemişler gibi birçok gıdada bulunur. İnsan vücudunda miyoinositol; kas, kalp, karaciğer, PSME (postmenopozal serum metabolizması enzimleri) ve kan gibi birçok dokuda çeşitli formlarda mevcuttur. Hücresel düzeyde, miyoinositol belirli reseptör zincirleri aracılığıyla ikinci haberci üretimini tetikleyerek farklı metabolik süreçlerde rol oynar. Özellikle glikoz metabolizmasında görev alır ve aktif glikoz taşıma mekanizmaları üzerinde etkili olarak hücrelere glikoz taşınmasını kolaylaştırır. Ayrıca, glikozun biyosentezi sırasında miyoinositol-insülin sinyal yolakları da etkili olur.
İlginç olarak, miyoinositolün diğer antioksidanlarla birlikte kullanımının, hem fare oositlerinde hem de preimplantasyon embriyo gelişiminde kaliteyi artırdığı gösterilmiştir. Bununla birlikte, bazı deneylerde folik asidin oosit gelişimi üzerindeki olumlu etkilerini destekleyen kromatin yoğunlaşması ve mitokondriyal DNA bozulması gibi bulgular da kaydedilmiştir. C vitamini ile tedavi edilen oositlerden elde edilen embriyolar, daha düşük düzeyde indirgenmiş glutatyon içerdiği için oksidatif strese daha duyarlı hale gelmiştir. Öte yandan, E vitamini, melatonin ve D vitamini, IVF tedavisi gören kadınlarda koruyucu antioksidan etkiler göstermektedir. Bu vitamin ve antioksidanlar, IVF protokollerine entegre edildiğinde, hem oosit kalitesini hem de embriyo gelişimini destekleyebilir.

6.1. Takviyenin Zamanlaması

İnsanlarda vitamin takviyesinin dozu, süresi ve uygulama zamanı, yardımcı üreme tekniklerinin (ART) başarısını artırmada kritik rol oynar. Bu nedenle bu faktörler detaylı olarak ele alınmaktadır. Özellikle inositol, D-chiro-inositol ve D vitamini takviyesi üzerine yapılan araştırmalar son zamanlarda başlamış ve bazı olumlu sonuçlar elde edilmiştir. Ancak bu takviyelerin zamanlamasıyla ilgili net ve kesin bir protokol oluşturmak henüz mümkün olmamıştır. Bu alandaki boşlukları gidermek amacıyla, aşağıdaki bölümlerde bu üç vitamin ayrı ayrı ele alınmaktadır. C ve E vitaminleri, folik asit ve multivitamin takviyeleriyle ilgili bazı çalışmalar mevcut olup belirli düzeyde kanıt sunulsa da, bu takviyeler için uygun dozaj önerisinde bulunmak hâlâ zordur. Bu vitaminlere dair mevcut bilgiler de ilgili alt başlıklarda incelenmektedir.
İnositol, tüm memeli hücrelerinde hücre zarının temel bileşenlerinden biridir【1】. Fosfoinositol yolu aracılığıyla hücre çoğalması, protein salgılanması ve glikoz metabolizması süreçlerinde önemli bir rol oynar. Oositlerin ve sperm hücrelerinin olgunlaşması da inositol ve türevlerine bağlıdır. İn vitro yapılan deneysel çalışmalar, inositolün eklenmesinin domuz oositlerinin olgunlaşmasını iyileştirdiğini, ayrıca sığır oositlerinde embriyonik gelişimi olumlu etkilediğini göstermiştir. İnositol, oosit ve embriyo kalitesini oksidatif strese karşı da koruyabilir.
Farklı çalışmalar, polikistik over sendromlu (PCOS) hastalarında miyoinositolün yetersizliğine işaret etmektedir. Miyoinositol, memelilerde glikozdan sentezlendiği için, insülin direncinin varlığı oosit ve embriyo gelişimini olumsuz yönde etkileyebilir. Yapılan prospektif kohort çalışmaları, miyoinositol ve D-chiro-inositol takviyesinin, anovulatuar kadınlarda plaseboya göre daha yüksek yumurtlama yanıtı sağladığını, özellikle anti-Müllerian hormonla ilişkilendirildiğinde bu etkinin daha da belirginleştiğini göstermiştir.
Antioksidanlar; DNA hasarı, oosit dejenerasyonu ve erkek-dişi infertilitesine karşı koruyucu amaçla kullanılmıştır. Askorbik asit, glutatyon ve embriyonik kompartman gibi antioksidanların in vivo takviyesi, in vitro kültürde gelişen embriyolar üzerinde etkili olmuştur. Askorbik asit alan gruplarda, kontrol grubuna kıyasla daha düşük peroksit üretimi tespit edilmiştir. Ayrıca, askorbik asit takviyesinin serum testosteron düzeylerini ve seminal sıvıdaki askorbik asit seviyelerini artırdığı bildirilmiştir.
Bir randomize kontrollü çalışma, E vitamini ve selenyumun sperm parametreleri üzerindeki etkisini araştırmış ve gruplar arasında anlamlı bir fark bulunmamıştır. Hayvan modelleri üzerinde yapılan bazı çalışmalarda ise A, E, D3 vitaminleri ve balık yağı takviyesi, suboptimal koşullarda bile in vitro embriyo üretimini artırabilmiştir. İneklerde, vitamin ve besin kombinasyonları özellikle doğum öncesi dönemde yaygın olarak kullanılsa da, bu uygulamalarla ilgili sonuçlar bazı durumlarda tartışmalı kalmıştır. İnsanlardaki çalışmalar ise, vitamin ve antioksidan takviyelerinin IVF sonuçlarını iyileştirme potansiyeline sahip olduğunu göstermektedir.

6.2. Dozaj Önerileri

Günlük 100 mg veya daha az E vitamini alımı genellikle iyi tolere edilir ve embriyo implantasyonu olasılığını artırabilir. Bu etkinin, hormon dışı bir mekanizma olan lipid peroksidasyonunun inhibisyonu yoluyla, oosit zar yapısının ve bütünlüğünün korunmasından kaynaklandığı düşünülmektedir. Ancak, E vitamininin aşırı dozda alınması durumunda üreme üzerinde olumsuz etkiler oluşabilir. Özellikle yüksek dozlarda E vitamini, yumurtalıklarda hasara neden olarak doğurganlık potansiyelini azaltabilir. Bu nedenle E vitamini kullanımı, dikkatli doz kontrolü ile gerçekleştirilmelidir【4】.
Polikistik over sendromu (PKOS) olan hastalarda yapılan araştırmalar, C ve E vitaminleriyle yapılan antioksidan takviyesinin oosit kalitesini artırdığını, gebelik oranlarını yükselttiğini ve embriyo parçalanmasını azalttığını göstermiştir. Ayrıca, bu vitaminlerin in vitro ortamda döllenme ve implantasyon oranlarını olumlu yönde etkilediği, doğrulanmış gebelik oranlarını ve canlı embriyo sayısını artırdığı da bildirilmiştir. Ancak, IVF tedavisi gören hastalarda antioksidanların doğurganlık sonuçlarına etkisi hakkında çelişkili bulgular bulunduğundan, bu konuda daha fazla bilimsel araştırmaya ihtiyaç duyulmaktadır.
Daha önce belirtildiği üzere, antioksidan vitaminlerin aşırı dozları mutajenik ya da teratojenik etkilere yol açabilir. Bu nedenle, D vitamini dışındaki tüm antioksidan takviyelerde, güvenli doz aralığını aşmamak adına hem multivitamin hem de multimineral ürünlerinin dikkatli bir şekilde kullanılması önerilmektedir. Diyet anketlerine göre, bireylerin sıklıkla önerilen dozların üzerine çıktığı görülmektedir. Doğurganlık destekleyici E vitamini takviyesi için bazı sağlık kuruluşları tarafından önerilen dozlar, günde iki kez 150 mg veya üzeri şeklindedir. Ancak bu dozlar, uzman gözetiminde ve kişisel ihtiyaçlara göre belirlenmelidir.

7. Klinik Çalışmalar ve Bulgular

Kısırlık, küresel ölçekte ciddi bir halk sağlığı problemi olarak kabul edilmektedir ve dünya genelinde milyonlarca çift bu durumdan etkilenmektedir. Kısırlık tedavisinde en yaygın ve etkili yöntemlerden biri olan yardımcı üreme teknolojileri (ART), özellikle tüp bebek (IVF) uygulamaları, önemli başarılar sunmasına rağmen her zaman garantili gebelik sonuçları sağlamamaktadır. IVF’nin başarısı, hasta yaşına, bireysel sağlık koşullarına, laboratuvar tekniklerine ve ülkesel sağlık sistemlerine bağlı olarak değişkenlik gösterebilir.
ART’nin başarısını etkileyen faktörler arasında oosit kalitesi, embriyo gelişimi, rahim alıcılığı, sperm parametreleri ve gebelik öncesi yapılan hazırlıklar yer almaktadır. Bu süreçte oksidatif stres, hem erkeklerde hem de kadınlarda doğurganlığı olumsuz etkileyen önemli bir fizyopatolojik mekanizmadır【1】. Reaktif oksijen türlerinin (ROS) vücutta fizyolojik roller üstlenmesine karşın, bu türlerin dengede tutulabilmesi için antioksidan savunma sistemleri kritik öneme sahiptir. E, C ve B vitaminleri, karotenoidler, koenzim Q10, selenyum, melatonin ve resveratrol gibi mikro besinler, antioksidan özellikleri sayesinde redoks dengesini sağlayarak üreme hücrelerinin sağlığını korumaya yardımcı olabilir.
İnsanlar ve hayvanlar üzerinde yapılan laboratuvar çalışmaları, mikro besin takviyesinin yardımcı üreme teknolojilerinin başarısını artırabileceğine dair olumlu bulgular sunmuştur. Vitamin ve mikro besinlerin IVF sonuçları üzerindeki etkilerini ele alan bu derleme, konuya ilişkin deneysel, klinik ve tarihsel bulguları bir araya getirmeyi amaçlamaktadır.
Bazı klinik çalışmalar, özellikle E vitamininin IVF üzerindeki etkisine odaklanmıştır. Örneğin, prospektif bir çalışmada IVF-ICSI planlanan kadınlara günde 400 mg doğal α-tokoferol (E vitamini) verilmiş; bu uygulamanın over yanıtını azaltabileceği ancak döllenme oranları, embriyo kalitesi veya gelişimsel sonuçlar üzerinde belirgin bir etkisinin bulunmadığı bildirilmiştir. Ayrıca, E vitamini, melatonin ve selenyum kombinasyonu uygulanan başka bir çalışmada, blastosist aşamasına ulaşan embriyo sayısında azalma gözlenmiş, ancak bu embriyoların kalitesinde artış tespit edilmiştir.

7.1. Tüp Bebekte Vitamin Çalışmaları

Tüp bebek (IVF) tedavisi bağlamında en çok araştırılan mikro besinler, genellikle antioksidan özelliklere sahip olanlardır. Bu antioksidanlar arasında resveratrol, C, D3, E vitaminleri, koenzim Q10, karotenoidler, likopen ve omega-3 yağ asitleri gibi bileşenler, hem kadın hem de erkek fertilitesi üzerindeki potansiyel etkileri nedeniyle dikkat çekmektedir.
Resveratrol üzerine yapılan bazı çalışmalar, bu bileşiğin döllenme oranları, embriyo kalitesi ve gebelik başarısı gibi IVF sonuçları üzerinde olumlu etkileri olabileceğini ileri sürmüştür. Ancak bu çalışmalarda genellikle oosit donörleri kullanılmış olup, bu da katılımcıların doğurganlık açısından sağlıklı bireyler olduğu anlamına gelmektedir. Bu durum, doğrudan kısırlık problemi yaşayan kadınlara dair çıkarım yapmayı sınırlamaktadır.
E vitamini takviyesi de farklı klinik senaryolarda incelenmiştir. Özellikle 400 mg’lık E vitamini desteği, luteal fazın başlangıcından yumurtlamanın tetiklenme gününe kadar uygulandığında; ileri yaş, yüksek bazal folikül uyarıcı hormon (FSH) seviyeleri veya polikistik over sendromu (PKOS) gibi durumları olan hastalarda embriyo kalitesini artırmış ve gebelik ile canlı doğum oranlarında iyileşmeler sağlamıştır. Bu bulgular, E vitamininin oosit kalitesi ve embriyo gelişimi üzerindeki potansiyel faydalarını göstermektedir.
D vitamini konusunda da genetik faktörlerin etkili olduğu gözlemlenmiştir. Özellikle D vitamini reseptör genindeki polimorfizmler ile yaşlı bireylerde hipertansiyon ve diyabet gibi durumlar arasında ters ilişkiler bulunmuştur. Bu genetik farklılıkların, D vitamininin üreme hücreleri üzerindeki etkisini de değiştirebileceği düşünülmektedir.
Yardımcı üreme teknolojisi (YÜT) uygulanan hastalarda vitamin ve antioksidan kombinasyonlarının etkisini değerlendiren araştırmalar ise sınırlı sayıdadır. Şimdiye kadar yalnızca iki çalışma, bu tür takviyelerin sperm kalitesi ve oksidatif stres üzerindeki etkisini doğrudan değerlendirmiştir. Bu çalışmalarda vitamin ve mikro besinlerin kombinasyonunun IVF veya ICSI tedavilerinde sperm kalitesini artırabildiği ve oksidatif stresi azalttığı gösterilmiştir. Bu durum, mikro besin desteklerinin klinik değeri açısından önemli bir başlangıç kanıtı oluşturmaktadır.

7.2. Vitaminler ve Doğurganlık Üzerine Meta-Analizler

Yardımcı üreme teknikleri (YÜT) uygulanan kadınlarda vitamin ve antioksidan takviyelerinin etkilerini araştıran çalışmalar giderek artmakta ve bu alanda yapılan sistematik incelemeler, uygulamaların etkinliğine dair önemli ipuçları sunmaktadır. Özellikle E vitamini, C vitamini, Koenzim Q10, melatonin, N-asetilsistein, miyoinositol, L-karnitin ve D vitamini gibi antioksidan özellikli bileşiklerin yardımcı üreme tedavilerinde gebelik oranlarını etkileyip etkilemediği üzerine yapılan meta-analizler, konuya dair kanıt düzeyini değerlendirmek açısından önemlidir.
Bu bağlamda gerçekleştirilen sistematik bir inceleme ve meta-analiz, ART uygulanan kadınlarda antioksidan desteğinin klinik gebelik oranları üzerindeki etkisini değerlendirmeyi amaçlamıştır. Bu çalışmada dahil edilme kriteri olarak randomize klinik çalışmalar seçilmiş ve klinik gebelik oranları, düşük yapma oranları ve canlı doğum oranları temel sonuç ölçütleri olarak ele alınmıştır.
Veri toplama aşamasında 304 makale taranmış ve bunlardan 19 çalışma niteliksel inceleme için uygun bulunmuştur. Bu çalışmaların 11’i (toplam 463 kadın) kantitatif sentez için kullanılmıştır. Yapılan analizler sonucunda antioksidan takviyesinin klinik gebelik oranları üzerinde istatistiksel olarak anlamlı bir pozitif etkisi olduğu görülmüştür. Özet olasılık oranı (OR) 2,775 (95% CI: 1,376–5,596, P = 0,004) olarak raporlanmış ve bu da antioksidan kullanan kadınlarda gebelik şansının yaklaşık 2,8 kat arttığını göstermektedir.

8. Sonuç

Vitaminler, oosit gelişimi, embriyo büyümesi, implantasyon ve plasenta gelişimi gibi doğurganlık süreçlerinde temel biyolojik rollere sahiptir. Özellikle B6, B9, C, D ve E vitaminleri, oksidatif stresin azaltılması yoluyla bu süreçlerin düzenlenmesine katkıda bulunabilir. Bu derlemede, söz konusu vitaminlerin in vitro fertilizasyon (IVF) tedavisindeki etkileri ve embriyonik gelişimdeki rolleri kapsamlı şekilde değerlendirilmiştir.
Araştırmalar, B6, B9 (folik asit) ve B12 vitaminlerinin takviyesinin IVF geçiren kadınlarda klinik gebelik oranları, devam eden implantasyon ve canlı doğum oranları gibi sonuçları iyileştirebileceğini göstermektedir. Folik asit takviyesi, özellikle embriyonik genom aktivasyonunun erken evrelerini düzenleme potansiyeli ile öne çıkar. Ayrıca, bu vitaminin epigenetik değişiklikleri yönlendirme kapasitesi, embriyonun in vitro olgunlaşma ve implantasyon öncesi gelişiminde ön koşullandırıcı bir etki yaratabilir.
Genetik varyasyonlardan MTHFR C677T gibi polimorfizmler ve B6-B12 vitaminlerinin yetersiz alımı, açıklanamayan kısırlıkla ilişkili IVF başarısızlıklarını etkileyebilir. Bu gruplarda uygun vitamin takviyesi, klinik sonuçları iyileştirme potansiyeli taşır.
C vitamini (askorbik asit), özellikle luteal faz sırasında, oosit toplama döneminde oksidatif stresi azaltarak destekleyici bir etki sunar. Genel olarak, vitamin takviyesinin güvenli ve etkili olduğu görülmektedir. Ancak, bu vitaminlerin üreme sürecindeki tam biyolojik etki mekanizmaları konusunda halen bir fikir birliği bulunmamaktadır.
IVF tedavilerinde B ve C vitaminlerinin daha yaygın ve hedefli kullanımı önerilirken, D ve E vitaminlerinin erken dönem uygulamaları üzerine daha fazla araştırmaya ihtiyaç duyulmaktadır. Mevcut bilgiler, hangi vitaminlerin diyetle yeterli düzeyde alınamadığını ve hangi takviyelerin gerçekten gerekli olduğunu netleştirmekte yetersiz kalmaktadır. Bu nedenle, gelecek çalışmalar hem bu vitaminlerin biyolojik etkilerini daha iyi anlamaya yönelik olmalı hem de doğal yollarla diyet desteklerini güçlendirecek fizyolojik stratejiler geliştirmelidir.
Sonuç olarak, vitaminlerin IVF başarısı üzerindeki rolü giderek daha fazla dikkat çekmektedir. Ancak klinik uygulamaya tam olarak entegre edilebilmeleri için daha fazla sayıda, yüksek kaliteli ve hedeflenmiş çalışmalara ihtiyaç duyulmaktadır.

Referanslar:

[1] M. Cristina Budani ve G. Mario Tiboni, "Doğal Antioksidanlarla Takviyenin Oositler ve Preimplantasyon Embriyoları Üzerindeki Etkileri", 2020. ncbi.nlm.nih.gov
[2] R. Faisal, M. Alhalabi ve F. Alquobaili, "Kadınlarda 25-hidroksi D vitamini düzeyleri ile tüp bebek sonuçları arasındaki ilişki: Kesitsel bir çalışma", 2022. ncbi.nlm.nih.gov
[3] A. Arnanz, JA Garcia-Velasco ve J. Luis Neyro, "Kalsifediol (25OHD) Eksikliği ve Kadın Sağlığı ve Doğurganlığındaki Tedavisi", 2022. ncbi.nlm.nih.gov
[4] R. Matorras, J. Pérez-Sanz, B. Corcóstegui, I. Pérez-Ruiz ve diğerleri, "Kısırlık yaşayan çiftlere verilen E vitamininin sperm ve yardımcı üreme sonuçları üzerindeki etkisi: çift kör, randomize bir çalışma", 2020. ncbi.nlm.nih.gov
[5] A. Reyes Palomares, M. Ruiz-Galdon, K. Liu, A. Reyes-Engel ve diğerleri, "Folik Asit Takviyesi Alan Alıcılarda Donör Oositleriyle Yapılan Tüp Bebek (IVF) Sonucu Üzerindeki Folat Aracılı Tek Karbon Metabolizmasıyla İlgili Gen Varyantlarının Etkisinin Profili", 2022. ncbi.nlm.nih.gov
[6] J. Chu, I. Gallos, A. Tobias, L. Robinson ve diğerleri, "D vitamini ve yardımcı üreme tedavisi sonucu: prospektif bir kohort çalışması", 2019. ncbi.nlm.nih.gov